新聞動態(tài)
4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代-1-丁醇為無色至淡黃色油狀物，CAS號為87184-99-4。該化合物是由對1,4-丁二醇進(jìn)行TBS單保護(hù)得到，TBS作為羥基保護(hù)基團(tuán)，在堿性條件下穩(wěn)定。由此特性，4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代-1-丁醇可以在堿性條件下對另一端羥基進(jìn)行修飾。將4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代-1-丁醇的羥基脫氫生成醛可以作為合成抗血凝藥貝前列素鈉片的中間體，氧化成酸則可用于合成癌細(xì)胞干抑制劑(Napabucasin)衍生物，也可直接用于ROCK激酶抑制劑、吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)的酶活性調(diào)節(jié)劑的合成。
01
貝前列素鈉的合成
以4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代-1-丁醇為原料，可以制成貝前列素鈉。貝前列素（其合成路線見圖一）是一種前列環(huán)素的衍生物，其在前列素的次級五元環(huán)上并聯(lián)一個苯環(huán)，增加了分子的穩(wěn)定性。貝前列素鈉是抗血凝藥貝前列素的鈉鹽形式，適用于肺動脈高壓、慢性動脈閉塞性疾病引起的間歇性跛行、疼痛和冷感等癥狀。
圖一 貝前列素的合成
將4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代-1-丁醇未被保護(hù)的羥基氧化成酸，可以用于合成癌細(xì)胞干抑制劑Napabucasin的衍生物（其合成路線見圖二），Napabucasin是一種口服的萘醌類小分子，靶向信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子STAT3通路，阻止腫瘤干細(xì)胞活性，可用于治療癌癥干細(xì)胞，具有在多種癌癥類型抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和防止癌癥復(fù)發(fā)的潛力。但Napabucasin溶解度差限制了它的應(yīng)用，Napabucasin衍生物一定程度上改善了溶解度的問題，使Napabucasin可以更好地被應(yīng)用于癌癥干細(xì)胞的治療中。
圖二 Napabucasin的衍生物的合成路線
(S)-4-(3-氨基-1-氧代-1-(噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基氨基)丙-2-基)芐基(4-(硝基氧基)丁基)碳酸酯是一種ROCK激酶抑制劑的硝基氧衍生物。ROCK激酶抑制劑可用于治療青光眼和視網(wǎng)膜疾病，而NO在調(diào)節(jié)眼睛內(nèi)壓中又具有重要的生理作用，ROCK激酶抑制劑的硝基氧衍生物同時具有抑制作用且是NO的供體，能夠更好地降低眼內(nèi)壓，治療視網(wǎng)膜疾病。其合成路線（見圖三）如下：
圖三 一種ROCK激酶抑制劑的硝基氧衍生物的合成路線
吲哚胺2,3-雙加氧酶IDO在免疫調(diào)節(jié)中起著重要作用，通過調(diào)節(jié)IDO可以調(diào)控免疫功能，對許多疾病、紊亂和狀況產(chǎn)生治療作用。IDO與腫瘤之間存在病理生理聯(lián)系，免疫穩(wěn)態(tài)的破壞與腫瘤的生長和進(jìn)展密切相關(guān)。腫瘤微環(huán)境中IDO的產(chǎn)生似乎有助于腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。目前IDO小分子抑制劑已被開發(fā)用于治療或預(yù)防IDO相關(guān)疾病，如(S)-((4-(磷酸基)丁基)羰基)氧)甲基3-(4-(二異丁基氨基)-3-(3-(叔丁基)脲基)苯)戊酸酯是4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代-1-丁醇為起始原料的。其合成路線（見圖四）如下：
圖四 一種IDO吲哚胺2,3-雙加氧酶的合成
4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代-1-丁醇還可被制備為醚、酮等化合物，可以用于各類成品藥劑及藥物中間體的合成，具有很好的應(yīng)用市場，而其的合成具有一定的難點(diǎn)，在合成過程中會生成TBS保護(hù)基雙保護(hù)的副產(chǎn)物，兩者沸點(diǎn)接近，難以通過蒸餾純化，同時兩者在常見溶劑中溶解度較好，難以分離。昊帆生物已經(jīng)掌握4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代-1-丁醇合成以及分離提純難題，可進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代-1-丁醇的量產(chǎn)化，為市場提供更為優(yōu)質(zhì)的藥物合成中間體。
