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Boc-酸酐的應(yīng)用簡介
Boc-酸酐又稱為二碳酸二叔丁酯，分子式C10H18O5，分子量為218.25，沸點(diǎn)為185.2℃，其結(jié)構(gòu)式如圖一所示。
圖一
Boc-酸酐在有機(jī)合成中往往用作引入叔丁氧羰基保護(hù)基，特別適用于氨基酸中氨基的保護(hù)[1]。廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、蛋白質(zhì)及多肽合成、生物化學(xué)、食品、化妝品等多種產(chǎn)品的合成中。本文將簡單介紹Boc-酸酐引入與脫除Boc保護(hù)基的方法和機(jī)理。
Boc保護(hù)基的引入
氨基上利用Boc-酸酐來上Boc的策略有很多，通常用到的無機(jī)堿為NaOH、NaHCO3；有機(jī)堿為三乙胺等；溶劑常為二氧六環(huán)、水或者醇。有些親核性低的胺需要加dmap作為催化劑。
例如，Joseph A.報道了利用2-氨基-1-(4-溴苯基)乙基-1-酮與Boc-酸酐在有機(jī)堿三乙胺下，常溫過夜攪拌就可以以幾乎定量的收率得到上Boc保護(hù)基的產(chǎn)物。反應(yīng)條件溫和，收率高[2]。
圖二
而磺酰胺類的底物可能是由于磺酰基的強(qiáng)吸電子作用導(dǎo)致氨基的親核性不高，從而在上Boc的反應(yīng)中需要加入催化量的dmap(4-二甲氨基吡啶)催化[3]，例如圖三。
圖三
當(dāng)?shù)孜镏型瑫r含有兩個氨基時，上Boc的反應(yīng)往往具有選擇性[4]。例如圖四，Boc-酸酐在碳酸氫鈉堿性條件下，以97%收率單一的在脂肪胺上Boc。這是因為脂肪胺的堿性、親核性強(qiáng)于芳香胺；而芳香胺鄰位鹵素氯是弱吸電子基團(tuán)，進(jìn)一步降低了芳香胺的親核性。
圖四
此外，文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，在質(zhì)子性溶劑中，例如甲醇、乙醇，有些脂肪胺或者芳香胺可以在不加堿的情況下，高收率的得到上Boc的產(chǎn)物[5]。例如圖五所示。
圖五
作者提出了可能的機(jī)理：在質(zhì)子性溶劑存在的情況下，Boc酸酐可以與醇形成氫鍵，從而起到了活化羰基的作用。如圖六所示。
圖六
使用乙醇為溶劑時，除了無堿上Boc，還可以與Z-OSu或者Fmoc-OSu反應(yīng)，上相應(yīng)的保護(hù)基。
Boc保護(hù)基的脫保護(hù)
Boc保護(hù)基是一個對酸敏感的基團(tuán)，在液相肽的合成中，Boc的脫除一般可用TFA或50%TFA（TFA:CH2Cl2 = 1:1,v/v）。而在固相肽合成中，由于TFA會帶來一些副反應(yīng)（如在得到的胺上上一個三氟乙酰基等），因此多采用1-2M HCl/有機(jī)溶劑。一般而言用HCl/二氧六環(huán)，比較多見。脫保護(hù)的反應(yīng)式如圖七所示。
圖七
酸性條件下，脫保護(hù)的機(jī)理如圖八所示。質(zhì)子酸活化叔丁氧羰基，釋放二氧化碳，得到相應(yīng)的胺以及叔丁基正離子。叔丁基正離子重排得到異丁烯。當(dāng)體系中含有醇或羧酸時，可以被叔丁基正離子捕獲，得到相應(yīng)的副產(chǎn)物。
圖八
本文簡單的介紹了Boc-酸酐的性質(zhì)，以及用作Boc保護(hù)基引入與脫除時的一些注意事項。
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參考文獻(xiàn):
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Synlett, 2006, 5, 725-728.
[4] WO2012/22792, 2012, A1.
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