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縮合劑的應(yīng)用很廣泛，隨著醫(yī)藥工業(yè)、多肽試劑、蛋白質(zhì)及高分子材料的發(fā)展，縮合劑在有機(jī)合成中的應(yīng)用越來越多，需求量也逐年增加?？s合劑說白了就是將酸和胺鏈接在一起的紐帶，常用縮合劑大致有下面幾類：
1.1 碳二亞胺類縮合劑：如：DIC, DCC, EDCI等。
1.2 鎓鹽類縮合劑：HATU, HBTU, HCTU, TBTU, HAPyU, BOP, PyBOP等。
1.3 有機(jī)磷縮合劑：DPP-Cl, DPPA, MPTA, BOP-Cl, T3P, T4P等。
1.4 其他類型縮合劑：羰基咪唑CDI、制備混合酸酐法、二肟氰乙酸乙酯衍生物、二苯硅烷等等。
2.1 碳二亞胺類縮合劑
此類縮合劑反應(yīng)機(jī)理相同，都是酸和碳二亞胺反應(yīng)生成活性中間體，然后氨基或者羥基親核進(jìn)攻生成縮合產(chǎn)物，而碳二亞胺類縮合劑則生成不溶于有機(jī)溶劑(但溶于醇類)的脲的副產(chǎn)物。使用碳二亞胺縮合劑會(huì)引起手性化合物消旋，故不能用于手性化合物的縮合。
使用該類的縮合劑一般需要加入?；呋瘎┗蚧罨瘎?-N,N-二甲基吡啶（DMAP）、1-羥基苯并三氮唑(HOBt)等等，其主要由于在反應(yīng)的第一階段酸對(duì)碳二亞胺的加成中間體其并不穩(wěn)定，若不用?；呋瘎┺D(zhuǎn)化為相應(yīng)的活性酯或活性酰胺，其自身會(huì)通過重排成相應(yīng)的穩(wěn)定的脲的副產(chǎn)物，尤其是使用EDCI時(shí)經(jīng)常與HOBt聯(lián)用，在我們使用碳二亞胺縮合時(shí)，加料順序一般為酸和胺先加入體系中，最后加縮合劑，大部分碳二亞胺縮合反應(yīng)都時(shí)放熱反應(yīng)，所以通常在冰水浴條件下加料。
以DCC縮合為例：
通常這類反應(yīng)在與酸生成中間態(tài)時(shí)，如果沒有遇上親核元素(胺或者羥基)時(shí)往往會(huì)發(fā)生中間態(tài)重排。
所以往往我們加料順序如果不正確的話，我們得到的副產(chǎn)物不只有脲的結(jié)構(gòu)，你還會(huì)發(fā)現(xiàn)別的雜質(zhì)就是重排產(chǎn)生的。
2.2 鎓鹽類縮合劑
鎓鹽類縮合劑的反應(yīng)活性較高，一般分為碳鎓鹽類縮合劑及磷鎓鹽類縮合劑兩類，HATU、HBTU、HCTU、TBTU等屬于碳鎓鹽類縮合劑。HAPyU、BOP、PyBOP等屬于磷鎓鹽類縮合劑，反應(yīng)機(jī)理基本一樣。
2.2.1 碳鎓鹽類縮合劑
常用的碳鎓鹽類的縮合劑有HATU、HBTU、TBTU等，此類縮合劑的活性較高，往往不需要再添加額外的HOBt或HOAt，但是其成本也較高。此類縮合劑在局部濃度不均勻的情況下，會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物，所以在反應(yīng)的時(shí)候，一般的加料順序，應(yīng)該是將酸、堿以及HATU 加到溶劑中，攪拌均勻再將胺加入，以避免副產(chǎn)物。以HATU為例，首先是酸在堿作用下形成親核試劑進(jìn)攻碳正離子，生成酰氧基碳正離子中間態(tài)，然后此活潑中間體受苯并三唑氧基進(jìn)攻形成活性酯，胺類親核經(jīng)過活性酯，類似胺酯交換反應(yīng)，生成目標(biāo)產(chǎn)物和副產(chǎn)物HOBt，其作用機(jī)理如下圖所示。
2.2.2 磷鎓鹽類的縮合劑法
這類縮合劑作用機(jī)理主要是在堿性條件下，羧基負(fù)離子進(jìn)攻縮合試劑生成相應(yīng)的酰氧基磷正離子，然后此活潑中間體受苯并三唑氧基進(jìn)攻形成活性酯，再與氨基反應(yīng)形成酰胺鍵，優(yōu)點(diǎn)在于反應(yīng)條件溫和且縮合速率快，能應(yīng)用于低活性的酸/胺縮合反應(yīng)，以PyBOP為例，其作用機(jī)理如下圖所示 (與碳磷鎓鹽類類似)。
2.3 有機(jī)磷縮合劑
這類磷酸酯和磷酰胺類縮合劑中，最常用的是T3P和 BOP-Cl，其反應(yīng)過程主要經(jīng)過混酐中間態(tài)實(shí)現(xiàn)縮合。
2.3.1 BOP-Cl特別適合與氨基酸的合成，其收率高、不易消旋，但其缺點(diǎn)是，當(dāng)胺的反應(yīng)活性低時(shí)，常常得到?；倪蛲椋獴OP-Cl溶解性較差，所以反應(yīng)時(shí)間較長，通常在DMF中進(jìn)行，所以在生產(chǎn)上應(yīng)用受到一定影響，其反應(yīng)機(jī)理如下圖。
2.3.2 T3P(正丙基磷酸酐)和T4P(正丁基磷酸酐)溶解在乙酸乙酯、乙腈或者DMF中使用，溶解性好，后處理方便，常常放大生產(chǎn)時(shí)使用，副產(chǎn)品很容易水洗除去，對(duì)于含有α-手性中心的羧酸底物，T3P和T4P可以很好的抑制差向異構(gòu)化，其反應(yīng)機(jī)理如下圖。
2.4 其他類型縮合劑
其他類型縮合劑：羰基咪唑CDI、制備混合酸酐法、二肟氰乙酸乙酯衍生物、二苯硅烷等等有很多，這里就不一一講述了，主要介紹一下CDI。
CDI(羰基二咪唑) 通常在THF和二氯甲烷中使用，有時(shí)候會(huì)用到乙腈和DMF體系，不過在DMF中使用時(shí)需要控制溫度，溫度高時(shí)酸與CDI反應(yīng)生成的中間態(tài)會(huì)與二甲胺反應(yīng)生成雜質(zhì)，還有CDI的用量不宜過大，一般1.1-1.2當(dāng)量，這里不宜加太多，否則后續(xù)的胺會(huì)與未反應(yīng)完的CDI反應(yīng)生成雜質(zhì)。其反應(yīng)過程為酸先親核進(jìn)攻羰基碳，釋放一分子咪唑生成不穩(wěn)定中間體，咪唑進(jìn)攻羰基碳，生成活性羰基咪唑，同時(shí)釋放二氧化碳和咪唑，最后加入親核胺進(jìn)攻羰基碳釋放咪唑生成酰胺的過程。加料順序一般為酸溶解到溶劑中，加入CDI(有放氣過程)，攪拌一段時(shí)間生成中間態(tài)后再加入胺。對(duì)于活性低的胺可以選擇加熱，CDI很容易吸潮，保存和使用需要注意防潮。由于其反應(yīng)生成的副產(chǎn)物咪唑易溶于水，方便除去，所以在生產(chǎn)上應(yīng)用也很廣泛。其反應(yīng)機(jī)理如下圖。
本文只是對(duì)常用縮合劑做一個(gè)大概講解，其他縮合劑未做介紹。如需了解更多信息，請(qǐng)持續(xù)關(guān)注。
