新聞動(dòng)態(tài)
有機(jī)合成中，經(jīng)常會(huì)遇到一個(gè)化合物中含有多個(gè)官能團(tuán)，而我們又只希望在某一官能團(tuán)發(fā)生反應(yīng)，基于高效、簡(jiǎn)捷的原則，找到合適的條件能一步合成是最完美的。通常情況下，這樣的想法很難實(shí)現(xiàn)，而是需要將不希望反應(yīng)的官能團(tuán)保護(hù)起來，待達(dá)到目的后再將其恢復(fù)至原來的官能團(tuán)，這種方法稱為“保護(hù)基團(tuán)”（Protecting Groups）法，也是我們今天所要講的主要內(nèi)容。
由于官能團(tuán)種類較多，保護(hù)基方法更是豐富，本文主要介紹醇羥基保護(hù)與脫保護(hù)方法。
羥基廣泛存在于許多具有生理意義和合成價(jià)值的化合物中，如核苷、碳水化合物、甾族化合物、大環(huán)內(nèi)酯類化合物等。另外，羥基也是有機(jī)合成中一個(gè)很重要的官能團(tuán)，可以轉(zhuǎn)化成羧基、羰基、鹵素等多種官能團(tuán)。但是，羥基也容易發(fā)生氧化、?；?、取代等等反應(yīng)，因此在有機(jī)合成中尤其是許多官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化過程中，我們需要將羥基保護(hù)起來。
羥基的保護(hù)基有很多，但其中只有少部分在實(shí)踐中被廣泛應(yīng)用。羥基的保護(hù)主要是通過轉(zhuǎn)化成醚或者酯的形式來實(shí)現(xiàn)，下面我們將著重介紹醚類保護(hù)基在羥基保護(hù)中的應(yīng)用。
醚類保護(hù)基相較于酯類保護(hù)基在羥基保護(hù)中應(yīng)用更加廣泛，主要有硅醚類、烷基醚類、烷氧烷基醚類等，其中硅醚類保護(hù)基，因其引入和脫除簡(jiǎn)便而受到青睞，是最常見的保護(hù)羥基方法之一。
硅醚類保護(hù)基在羥基的保護(hù)中應(yīng)用廣泛，硅原子上連接不同的取代基使得其穩(wěn)定性和活性均有所不同，常用的硅醚類保護(hù)基有：三甲基硅基（TMS）、三乙基硅基（TES）、三異丙基硅基（TIPS）、叔丁基二甲基硅基（TBS），以及叔丁基二苯基硅基（TBDPS）等。另外，不同的硅醚保護(hù)基位阻有所差異，依據(jù)此特性，可以對(duì)羥基進(jìn)行選擇性保護(hù)，如TBDPS這種位阻較大的保護(hù)基，不能用來保護(hù)叔醇；TMS這種位阻較小的保護(hù)基可以保護(hù)伯醇，仲醇及位阻小的叔醇，另外，保護(hù)基的來源也會(huì)有所影響，如更高活性的TMSOTf，TBSOTf等可以用來保護(hù)位阻較大的仲醇或者叔醇。
硅醚保護(hù)通常是用相應(yīng)的氯代硅烷在堿性條件下與醇進(jìn)行反應(yīng)，如：TBS-Cl/咪唑。
硅醚保護(hù)基的脫除可以在酸性或堿性條件下進(jìn)行，不同烷基的硅醚對(duì)酸或堿的敏感程度不同，脫保護(hù)條件相應(yīng)的也有所差異，常見的幾個(gè)硅醚保護(hù)基對(duì)酸水解的相對(duì)穩(wěn)定順序?yàn)椋篢MS < TES < TBS < TIPS < TBDPS；對(duì)堿的相對(duì)穩(wěn)定性順序?yàn)椋篢MS < TES< TBS ≈ TBDPS < TIPS。另外，由于氟和硅原子之間較強(qiáng)的親和力，使得氟負(fù)離子（F-）成為最常用的脫保護(hù)方法，相關(guān)的去保護(hù)試劑有四烷基氟化銨，如TBAF (四丁基氟化銨)/THF，吡啶氫氟酸鹽和HF/MeCN等。
烷基醚常用的保護(hù)基有芐基（Bn）、對(duì)甲氧基芐基（PMB）、三苯甲基類（Tr，DMT）、甲基（Me）、叔丁基（t-Bu）等。
01 芐基（Bn）
芐基是常用的醚類保護(hù)基，通常利用Williamson合成法引入，由鹵代烴和相應(yīng)的醇鈉在DMF或THF中反應(yīng)而得。實(shí)際合成中，根據(jù)不同羥基的酸性，選用合適的堿與BnCl或BnBr 反應(yīng)。
芐基的脫除通常采用氫解的方式除去，Pd/C是最常用的催化劑，氫源可以是氫氣，也可以是環(huán)己烯、甲酸銨、異丙醇等。另外，在酸性條件下如Lewis酸TMSI、FeCl3等存在下也可以除去芐基。
02 對(duì)甲氧基芐基（PMB）
引入和脫去方法與芐基相似，經(jīng)常在三氟乙酸（TFA）中脫除PMB保護(hù)基（如TFA、CH2Cl2、r.t.），除此之外，PMB常用的的脫除方法還有氧化法，如DDQ/CH2Cl2-H2O、CAN/MeCN，因此，可以在芐基存在下選擇性地脫去對(duì)甲氧基芐基。
03 三苯甲基類保護(hù)基（Tr, DMT）
三苯甲基類保護(hù)基常用的有三苯基甲基（Tr）和4,4'-二甲氧基三苯甲基（DMT），由于其空間位阻影響，通常用來保護(hù)伯醇。其中引入三苯甲基醚常用Tr-Cl, DMAP, Py、Tr-Cl/Et3N/DMAP, CH2Cl2等體系。脫除方法一般采用酸性條件：如TsOH/MeOH、AcOH，也可以用Pd/C加氫的方式除去。4,4'-二甲氧基三苯甲基也常用來保護(hù)羥基，引入和脫除方法與Tr相似。
04 甲基（Me）
甲基醚主要通過硫酸二甲酯，碘甲烷，重氮甲烷等試劑引入，常見體系有：NaH/Me2SO4、NaH/MeI等。甲基醚的穩(wěn)定性比較高，比較難脫除，通常用BBr3/CH2Cl2體系脫甲基，另外也可以用TMSI/CH2Cl2或MeCN體系脫除，相較于醇羥基，酚羥基常用甲基醚保護(hù)，也更容易脫除。
烷氧烷基醚保護(hù)基也可以被稱為縮醛類保護(hù)基，也是較為多用的一類保護(hù)基。常用的保護(hù)基有：甲氧甲基（MOM）、三甲硅基乙氧基甲基（SEM）、2-四氫吡喃基（THP）。這些保護(hù)基對(duì)酸較敏感，通常是在酸性條件下脫除。
其中，MOM、SEM這些保護(hù)基的引入大都在堿性條件下，用相應(yīng)的氯代物與醇反應(yīng)，常用體系有NaH/THF、DIEA/CH2Cl2等。而脫保護(hù)時(shí)在酸性條件下進(jìn)行，MOM需要較強(qiáng)的酸性，SEM對(duì)酸更加敏感，在弱酸性條件下即可脫除，另外，SEM保護(hù)基由于含有硅基，還可以通過TBAF脫除。
而THP保護(hù)基相對(duì)特殊，會(huì)在保護(hù)后引入一個(gè)新的手性中心，一般情況下，引入THP在酸催化下進(jìn)行，如吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽（PPTS）/DHP/CH2Cl2；TsOH/DHP/CH2Cl2。THP醚在強(qiáng)酸性條件下相對(duì)穩(wěn)定，可以在較為溫和的條件下如HOAc/THF/H2O（4:2:1）/45℃脫去。
本文主要介紹了醚類保護(hù)基在羥基保護(hù)中的應(yīng)用方法，旨在拓寬研究者在合成工作時(shí)的選擇范圍。在實(shí)際操作中，研究者可以根據(jù)具體實(shí)驗(yàn)條件選擇合適的保護(hù)與去保護(hù)策略，以期達(dá)到更高的合成效率。
自2003年成立以來，昊帆生物一直專注于縮合劑、保護(hù)劑、多肽藥物以及脂質(zhì)體膜材等領(lǐng)域的研發(fā)和銷售。公司現(xiàn)已推出多種保護(hù)試劑，諸如Fmoc-Cl/Fmoc-Osu、Troc-Cl/Troc-Osu、Tr-Cl、DMT-Cl等，我們期待有興趣的客戶來電咨詢，共同探討合作機(jī)會(huì)。
