新聞動(dòng)態(tài)
1. 引言
酰胺在化學(xué)合成中有著非常廣泛的應(yīng)用，尤其是通過縮合?；苽漉０?，在實(shí)驗(yàn)室合成中使用頻率很高，羧酸與胺的反應(yīng)是合成酰胺的重要方法：這一反應(yīng)是一個(gè)平衡反應(yīng)，采用過量的反應(yīng)物之一或除去反應(yīng)中生成的水，均有利于平衡向產(chǎn)物方向轉(zhuǎn)移。本文介紹了幾種羧酸與胺的縮合?；磻?yīng)。
2. 酰胺縮合酰化的合成方法
2.1 混合酸酐氯甲酸酯法
主要應(yīng)用羧酸與氯甲酸乙酯或異丁酯反應(yīng)生成混合酸酐，而后再與胺反應(yīng)得到相應(yīng)的酰胺。這一反應(yīng)如果酸的a-位位阻大或者連有吸電子基團(tuán)，有時(shí)會(huì)停留在混合酸酐這一步。但加熱可以促使其反應(yīng)；這一反應(yīng)也可用于無取代酰胺的合成。（圖1）
圖1
2.2 混合酸酐羰基二咪唑法
應(yīng)用羰基二咪唑(CDI)與羧酸反應(yīng)得到活性較高的?；溥?，許多?；溥蛴幸欢ǖ姆€(wěn)定性，有時(shí)可以分離出來。但一般來說其不用分離，反應(yīng)液直接與胺一鍋反應(yīng)制備相應(yīng)的酰胺；文獻(xiàn)報(bào)道羰基二咪唑與三氟甲磺酸甲酯反應(yīng)得到的二甲基化的三氟甲磺酸鹽(CBMIT)的縮合性能更好。（圖2）
圖2
2.3 混合酸酐磺酰氯法
羧酸和磺酰氯生成羧酸-磺酸的混合酸酐，其與胺反應(yīng)得到相應(yīng)的酰胺【1】。常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯（MsCl），對(duì)甲苯磺酰氯（TsCl）和對(duì)硝基苯磺酰氯（NsCl）, 對(duì)硝基苯磺酰氯由于其吸電子性，其與酸反應(yīng)生成活性更高的混合酸酐，一般二級(jí)胺和三級(jí)胺，甚至位阻很大的胺都能順利反應(yīng)。（圖3）
圖3
2.4 混合酸酐Boc酸酐法
通過酸與Boc酸酐反應(yīng)得到的混合酸酐與氨反應(yīng)可得到相應(yīng)的伯酰胺。（圖4）
圖4
2.5 碳二亞胺類縮合劑DCC縮合法
一般DCC和DMAP合用，使用DCC有一個(gè)最大的缺點(diǎn)就是反應(yīng)的另一產(chǎn)物二環(huán)己基脲在一般的有機(jī)相溶解度很小但又都有一些微溶，因此通過一些常用的純化方法，重結(jié)晶，柱層析等等很難將其除的很徹底；由于二環(huán)己基脲在乙醚中的溶解度相對(duì)要比其他溶劑小， 因此處理這類反應(yīng)一般蒸掉反應(yīng)溶劑后加入乙醚，濾掉大部分的二環(huán)己基脲后再進(jìn)一步處理。（圖5）
圖5
2.6 碳二亞胺類縮合劑DIC縮合法
DIC由于其產(chǎn)生的二異丙基脲在有一般的有機(jī)溶劑中溶解度較好，因此一般在組合化學(xué)的固相合成中用的較多。（圖6）
圖6
2.7 碳二亞胺類縮合劑EDCI縮合法
目前在藥物化學(xué)中用的最多的是EDCI，其一個(gè)主要的特點(diǎn)就是其反應(yīng)后的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉，一般EDCI與HOBt合用（注意：這一反應(yīng)HOBt一般是缺不了的，否則有可能導(dǎo)致縮合產(chǎn)率太低）。（圖7）
圖7
2.8 碳鎓鹽類的縮合劑法
目前常用的為O-(7-氮雜苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸鹽（HATU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸鹽 （HBTU）、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸鹽（HCTU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸鹽（TBTU）、O-(N-丁二酰亞胺基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸鹽（TSTU）、O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亞胺)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸鹽（TNTU）等。（圖8）
圖8
HATU 是活性最高的碳鎓鹽類縮合劑，經(jīng)常是在其它縮合劑效果不好時(shí)用到它。HBTU 可以用于大多數(shù)縮合反應(yīng)，然而其較低的收率是限制用于大量生產(chǎn)的主要原因。HCTU活性較高，可以代替HATU用于工業(yè)化生產(chǎn)，其高活性要?dú)w功于有更好活性的Cl-HOBt 中間體。TSTU 和 TNTU 可以用于含水溶劑的酰胺化反應(yīng)。若將HATU和HBTU的二甲胺基變?yōu)樗臍溥量┗梢缘玫交钚员人鼈兏叩腛-(7-氮雜苯并三氮唑-1-基)-二（四氫吡咯基）碳鎓六氟磷酸鹽（HAPyU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（四氫吡咯基）碳鎓六氟磷酸鹽（HBPyU）。
使用碳鎓鹽縮合劑進(jìn)行酰胺縮合，主要是通過分子內(nèi)的轉(zhuǎn)移，一步得到相應(yīng)的活性酯，以HATU的縮合反應(yīng)為例，說明其反應(yīng)機(jī)理。（圖9）
圖9
2.9 鏻鎓鹽類的縮合劑
最早的為苯并三氮唑-1-基氧-三（二甲胺基）鏻鎓六氟磷酸鹽 （BOP）試劑，該試劑由于產(chǎn)生致癌的六甲基磷酰胺（HMPA）副產(chǎn)物，因而近年來被活性更好的，不產(chǎn)生致癌的副產(chǎn)物的苯并三氮唑-1-基氧-三（四氫吡咯基）鏻鎓六氟磷酸鹽 （PyBOP）所代替。（圖10）
圖10
PyBOP的是一個(gè)較為強(qiáng)的縮合劑，一般其他縮合劑縮合不好時(shí)常常用PyBOP可以得到更好的結(jié)果。比如PyBOP可用于將氨基酸與氯化銨縮合得到相應(yīng)的氨基酰胺。(圖11）
圖11
2.10 有機(jī)磷類縮合劑
DECP常用于小量的多肽的合成，BOP-Cl特別適合與氨基酸的合成，其收率、消旋等都較好。但其缺點(diǎn)是，當(dāng)胺的反應(yīng)活性低時(shí)，常常得到?；倪蛲?。BOP-Cl 的溶解性較差，導(dǎo)致反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，有時(shí)會(huì)長(zhǎng)達(dá)四五天，常用DMF做反應(yīng)溶劑。（圖12）
圖12
應(yīng)用DPP-Cl為縮合劑合成酰胺[2]：圖13反應(yīng)用DCC只有15%的收率，但用DPP-Cl可以得到94%收率。
圖13
2.11 其他縮合劑
三苯基磷-多鹵代甲烷[3]、三苯基磷-六氯丙酮[4]、三苯基磷-NBS[5]等也可以用于酰胺的縮合。（圖14）
圖14
有報(bào)道用DMTMM為縮合劑，反應(yīng)可以在醇或水中反應(yīng)。（圖15）
圖15
三苯基磷-六氯丙酮（圖16）， 三苯基磷-NBS（圖17）也可用作合成酰胺。
圖16
圖17
參考文獻(xiàn)：
[1] SJ Lau，JP Laussac，B Sarkar. Biochem J. 1989; 257(3): 745-750
[2] B?cker W , Dralle H , Hüsselmann H , Bay V , Brassow M. 1980; 385(2): 187–200.
[3] A Ignatious , J Rahul .1990; 232(2): 1105-1112.
[4] G B Villeneuve ，T H Chan.1997; 38: 6489–6492.
[5] Higuchi H, Shimizu K, Ojima J, Sugiura K.1995; 36: 5359-5362.
