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酰化反應(yīng)是有機合成中常見的一類反應(yīng)，它是構(gòu)建酰胺、酯等化合物的基礎(chǔ)反應(yīng)。在眾多?；磻?yīng)中，縮合試劑應(yīng)用尤為普遍，尤其是在酰胺鍵的形成過程中。到目前為止，市場上已有多種縮合試劑供不同合成場景選擇，然而對于那些大位阻的酸和親核性較弱的胺類之間的反應(yīng)，依然缺乏高效的解決方案。近年來，百時美施貴寶公司基于對TCFH（N, N, N′, N′-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽）的深入研究，成功開發(fā)了一種高效的縮合體系，可以很好的解決該類挑戰(zhàn)性的酸胺縮合。
這套體系以TCFH和NMI（N-甲基咪唑）的組合形式出現(xiàn)，能夠原位生成高反應(yīng)性的N-酰基咪唑鎓鹽，這個黃金組合不僅能以高收率將非活性胺（苯胺類）酰化，并且在反應(yīng)過程中未發(fā)現(xiàn)差向異構(gòu)化現(xiàn)象。其反應(yīng)條件溫和，無需在惰性氛圍下進行，也不需要嚴格的無水條件，產(chǎn)生的副產(chǎn)物具有良好的水溶性，便于后續(xù)的產(chǎn)品純化工作。此外，該體系還適用于醇和硫醇的酯化反應(yīng)。下圖是TCFH-NMI介導(dǎo)的縮合反應(yīng)通式：
在Gregory L. Beutner團隊的研究中，他們對比了其他常用的縮合試劑和堿，發(fā)現(xiàn)在實現(xiàn)非活性胺轉(zhuǎn)化方面，這些縮合試劑的轉(zhuǎn)化率較低，往往只能停留在活性酯或者形成酸酐副產(chǎn)物。相比之下，TCFH-NMI體系能夠溫和，高效的實現(xiàn)酸胺縮合反應(yīng)。
TCFH-NMI體系形成酰胺鍵的過程涉及兩個中間體，具體如下：
此外，為了拓寬TCFH-NMI體系的應(yīng)用前景，該團隊還研究了含有α-立體中心的酸和非活性胺的縮合反應(yīng)，并與其他縮合試劑進行了對比。結(jié)果顯示，TCFH-NMI組合不僅可以高效的完成縮合反應(yīng)，同時還能保持α-立體中心的構(gòu)型完整，展現(xiàn)出廣泛的底物適用性，而其他縮合試劑的轉(zhuǎn)化率較低，即便BEP等的轉(zhuǎn)化率較高，卻不能維持立體專一性。
值得一提的是，TCFH-NMI組合在多肽偶聯(lián)中同樣表現(xiàn)出色，可以較好的保持手性中心的完整性。
除了酰胺鍵的合成，TCFH-NMI體系也能有效構(gòu)建酯鍵，如圖所示：
總的來說，TCFH-NMI這個黃金組合以其卓越的性能，在溫和條件下原位生成?；溥蜴f鹽進而高效的合成具有挑戰(zhàn)性的酰胺鍵。反應(yīng)條件的溫和性以及副產(chǎn)物良好的水溶性，大大簡化了后續(xù)的處理和分離工作，為大位阻酸和非活性胺的反應(yīng)提供了一種有效的合成方法。
作為全球重要的多肽合成試劑供應(yīng)商，我司可以提供TCFH和NMI等優(yōu)質(zhì)試劑，同時，我們第一代至第四代縮合試劑均有在售，歡迎有需求的朋友來電垂詢。
