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在有機合成中,酸胺縮合反應(yīng)是一種常見的化學轉(zhuǎn)化,其中酰胺鍵不僅在眾多天然物質(zhì)和人工合成材料中普遍存在,還是構(gòu)成許多藥物分子和多肽鏈的核心官能團。提起酰胺鍵的構(gòu)建,縮合劑的角色顯得尤為重要。市場上已有各式各樣的縮合試劑可供選擇,包括碳二亞胺類如DCC、DIC和EDCI;鎓鹽類,如HATU、HBTU和PyBroP;有機磷化合物,如T4P和DPPA;以及三嗪類,如CDMT和DMTMM等。盡管這些縮合劑在各自適用的?;磻?yīng)中表現(xiàn)出色,但面對大位阻羧酸或活性不高的胺類底物時,許多縮合試劑的效果往往會大打折扣。
N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽,簡稱TCFH,它是一種綠色的多功能縮合試劑,尤其擅長大位阻羧酸與非活性胺之間的縮合反應(yīng),有效突破了許多同類試劑在此類反應(yīng)中的局限性。TCFH與其他試劑組合可以形成酰氯,酸酐,?;溥虻然钚灾虚g體,進而實現(xiàn)酰胺鍵或酯鍵的高效構(gòu)建。
在有機合成和藥物開發(fā)中,TCFH通常作為一種原位生成酰氯的縮合試劑,以哌嗪霉素A(piperazimycin A)的合成為例,通過TCFH與羧酸生成酰氯,進而促進哌嗪酸之間的偶聯(lián),展示了其在合成復雜分子中的應(yīng)用潛力。
TCFH不僅本身是一種有效的縮合試劑,同時也是許多復雜縮合試劑的前體,如TFFH,HBTU等。
更重要的是,TCFH與不同堿的組合可以輕松實現(xiàn)以大位阻酸和非活性胺為底物的縮合反應(yīng)、大環(huán)內(nèi)酯以及硫酯的合成。
在構(gòu)建酰胺鍵方面,TCFH特別擅長處理那些位阻較大或親核性不強的胺類化合物,例如,在pan-RAF抑制劑Belvarafenib的合成工藝中,TCFH在最終的偶聯(lián)步驟中顯示出了優(yōu)異的性能,被認為是最佳的縮合試劑。
此外,Gregory L. Beutner團隊對TCFH-NMI這一組合進行了比較深入的研究,揭示了這一組合在酸胺縮合反應(yīng)中的卓越性能,詳情請參閱我司先前發(fā)布的文章“高效酸胺縮合的黃金組合:TCFH-NMI”。
機械化學合成是一種無溶劑,反應(yīng)速度快且分離方便的符合可持續(xù)發(fā)展的綠色合成方法。Riina Aav團隊開發(fā)了一種基于TCFH-K2HPO4和TCFH-NMI體系的機械化學合成法,可以高效的實現(xiàn)酰胺鍵的構(gòu)建,并且對鄰位立體中心的影響微乎其微。
TCFH展現(xiàn)了其在化學合成領(lǐng)域中廣泛的化學活性和多樣化的應(yīng)用潛力。在酯化反應(yīng)中, TCFH-Py體系具有很高的反應(yīng)活性,通過形成酸酐活性中間體,高效地制備目標酯類化合物。
此外,TCFH還能應(yīng)用于硫酯和大環(huán)內(nèi)酯的合成中,進一步證明了其在有機合成領(lǐng)域中的重要價值。
硫酯的合成:
大環(huán)內(nèi)酯的合成:
總的來說,TCFH是一種應(yīng)用廣泛的縮合試劑,具有高效合成酰胺和酯類化合物的能力。該試劑可以與不同的添加劑靈活搭配,通過調(diào)整試劑配比和反應(yīng)條件,以實現(xiàn)最佳的反應(yīng)效果,降低差向異構(gòu)化等副反應(yīng)的發(fā)生,為科研工作人員提供了更多可供選擇的合成方案。
作為全球領(lǐng)先的多肽合成試劑供應(yīng)商,我們致力于為客戶提供高品質(zhì)、規(guī)格多樣的TCFH試劑。同時,文中提到的第一代至第四代縮合試劑我司均有在售,可以滿足不同客戶的多樣化需求,歡迎有需求的朋友來電垂詢。
參考文獻:
[1] Kennedy, J.P.; Lindsley, C.W. Progress towards the synthesis of piperazimycin A: synthesis of the non-proteogenic amino acids and elaboration into dipeptides[J]. Tetrahedron Lett. 2010,51,2493-2496.
[2] Zell, D.; Dalziel, M.E.; Gosselin, F.; et al. An Efficient Second- Generation Manufacturing Process for the pan-RAF Inhibitor Belvarafenib[J]. Org. Process Res. Dev. 2021, 25, 2338-2350.
[3] Beutner, G.L.; Young, I.S.; Ye, Q.M.; et al. TCFH?NMI: Direct Access to N?Acyl Imidazoliums for Challenging Amide Bond Formations[J]. Org. Lett. 2018, 20, 4218-4222.
[4] Dalidovich, T.; Mishra, K.A.; Aav, R.; et al. Mechanochemical Synthesis of Amides with Uronium-Based Coupling Reagents: A Method for Hexa-amidation of Biotin[6]uril[J]. ACS Sustainable Chem. Eng. 2020, 8, 15703-15715.
[5] Luis, N.R..; Chung, K.K.; Vosburg, D.A.; et al. Beyond Amide Bond Formation: TCFH as a Reagent for Esterification[J]. Org. Lett. 2023.
[6] De La Rosa, M.A.; Miller, J.F.; Samano, V.; et al. Compounds useful in HIV therapy. WO 2020178767 A1, 2020.