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酰胺鍵的形成是合成化學中非常重要的一個反應，據(jù)統(tǒng)計，在藥物化學工業(yè)，酰胺鍵的構建是應用最為廣泛的化學反應，約占總反應類型數(shù)的25%[1]。2019年全球暢銷的200種藥物中約有1/3的藥物含有酰胺鍵[2,3]。長期以來，發(fā)展高效的酰胺合成方法一直是合成化學的主要目標之一。而綠色環(huán)保的酰胺合成方法更是被美國化學會綠色化學研究所確定為一個關鍵研究領域并持續(xù)努力中[4]。
同時，酰胺鍵的形成是多肽和蛋白質合成領域中的一個最基礎也是最核心的反應。科學家們經過長期的研究，開發(fā)了很多種構建酰胺鍵的方法，如混酐法、?；B氮法、縮合劑法等多種方法，但應用最廣泛的依舊是縮合劑介導的酰胺合成方法。傳統(tǒng)的縮合劑在反應效率，光學純度，位阻，穩(wěn)定性，分離等方面仍然存在著一些缺陷。此外固相多肽合成的低原子經濟性給可持續(xù)發(fā)展帶來了極大的挑戰(zhàn)。因此，發(fā)展一種高效，簡單，光學純度好的縮合試劑是困擾研究人員的一大難題。
近年來，趙軍鋒教授團隊圍繞酰胺鍵的形成，致力于通過發(fā)展新試劑和新反應來解決多肽與蛋白質化學合成領域的難題。經過不懈努力，開發(fā)了一種結構全新的炔酰胺類縮合試劑-Ynamide，實現(xiàn)了高效，無消旋化構筑酰胺鍵[5]。
這類試劑代表產品是N-甲基乙炔基甲磺酰胺 (MYMsA)和 N-甲基乙炔基對甲苯磺酰胺(MYTsA)，其分子量小，反應無需額外添加催化劑，對空氣和水穩(wěn)定，在近中性條件下幾乎定量的得到目標酰胺，更重要的是含有α-手性中心的羧酸在縮合過程中不會發(fā)生消旋，圖一為炔酰胺試劑的結構通式[6]。
圖一
趙教授團隊開發(fā)的炔酰胺試劑應用廣泛，可以用于普通酰胺和多肽片段，酯和大環(huán)內酯，硫代酰胺等的合成。下面將詳細介紹這類炔酰胺縮合試劑在合成應用中的研究進展。
用于酰胺和多肽合成
炔酰胺介導的酰胺鍵合成在羧酸活化和氨解兩步反應中均可以自發(fā)且高效的進行，于是趙教授課題組采用了兩步一鍋法，即不分離活化中間體，直接與胺進行后續(xù)反應，簡化了操作過程。該方案具有很好的普適性，位阻大的底物以及手性氨基酸均可適用且不會消旋化，而且炔酰胺介導的反應不僅適用于合成酰胺，二肽，還可用于肽片段的合成（如帶保護基的Leu-腦啡肽的合成）。另外，此類縮合試劑對許多官能團耐受性比較好，在OH, SH, CONH2，吲哚的NH等氨基酸側鏈官能團的存在下均可以發(fā)生[6]。
圖二 酰胺合成
用于酯（硫酯）和大環(huán)內酯的合成
酯鍵是許多天然產物和精細化工產品的重要官能團，硫代羰基酯同樣也是官能團轉化的重要中間體，大環(huán)內酯更是眾多藥物，天然產物的核心骨架。由于炔酰胺試劑與羧酸反應的活化酯穩(wěn)定性好，在冰箱儲存可長達半年，趙教授課題組進一步拓展炔酰胺試劑的應用，開發(fā)了分子間的酯化和大環(huán)內酯的合成方案，如圖三：在堿性條件下，乙腈作溶劑可以很順利的實現(xiàn)酯化反應，對于手性α-氨基酸亦可以在DIEA催化下避免外消旋化的發(fā)生，底物普適性好，（硫）醇，（硫）酚均可適用。另外，大環(huán)內酯的合成存在消旋化，順反異構化以及分子間聚合和關環(huán)副反應等問題，一直困擾著眾多科研人員，趙教授課題組利用炔酰胺試劑成功的合成了大環(huán)內酯（圖四），在對甲苯磺酸水合物催化下，依舊采用兩步一鍋法，在室溫即便較高的濃度下也可以順利合成大環(huán)內酯，有效的避免了外消旋化和順反異構化等問題[7,8,9]。
圖三 分子間酯化
圖四 大環(huán)內酯的合成
硫代酰胺和硫代多肽
多肽和蛋白質的精確修飾和功能化已成為化學生物學不可或缺的工具，硫酰胺鍵取代傳統(tǒng)肽鍵可以獲得不同的理化性質，如可以增強多肽對酶降解的抵抗力，以及獨特的光譜特性制作探針等。由于合成方法上的局限性，硫代酰胺在蛋白質生物學領域的應用也受到限制。針對蛋白質和多肽中引入硫酰胺鍵的挑戰(zhàn)，趙軍鋒教授課題組開發(fā)了以炔酰胺為介導的硫代酰胺合成方案，在二氯甲烷或者DMF中，可以無外消旋化的得到硫代酰胺，并且在固相多肽合成中，硫代羧酸與炔酰胺制備的活化酯中間體可以高效地轉化成目標產物（除組氨酸外的其余19種天然氨基酸均可），從而為硫代酰胺在多肽和蛋白質化學生物學的研究奠定了基礎[10,11]。
圖五 硫代酰胺的合成
炔酰胺類縮合劑既兼具了傳統(tǒng)縮合試劑和活化酯的優(yōu)點，又彌補了其不足，為酰胺與多肽、酯與大環(huán)內酯、硫代多肽等重要物質的合成提供了新的方法，在多肽和蛋白質合成領域具有重要的科學意義。此外，經過我們科研人員的努力，蘇州昊帆已能夠提供炔酰胺類縮合試劑，同時，我們公司致力于酰胺，多肽合成試劑的研發(fā)和生產，經過二十年的發(fā)展和積累，本公司已成為全球最大，最全的酰胺合成試劑供應商，第一代至第四代縮合試劑均有在售，歡迎有需求的朋友來電垂詢。
參考文獻：
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